Controle do cenário
Substâncias e cenário
Cenários clínicos
Substância principal
22 substânciasParacetamol
VOdose únicaVia oral: absorção → veia porta → primeira passagem hepática. Horizonte simulado: 4 dias.
Associar fármacos (interações)
Inibidores (cetoconazol, cloranfenicol, cimetidina) e indutores (fenobarbital) dos CYP explicam as principais interações veterinárias (TREPANIER, 2006).
Condição do paciente
Massa hepatocelular funcional: reduz CLint, síntese (albumina, fatores) e regeneração.
Choque, anestesia inalatória ou insuficiência cardíaca ↓ — pesa mais nos fármacos de alta extração (lidocaína, propofol) (RIVIERE, 2018).
Fração do sangue portal que contorna os sinusoides: menos primeira passagem, NH₃ e ácidos biliares ↑.
Hipoalbuminemia eleva a fração livre (fu) dos fármacos muito ligados.
Reserva basal da glutationa hepática (1 = normal). Esgotada a GSH, o metabólito reativo (p. ex. NAPQI) deixa de ser conjugado e forma adutos (RAMACHANDRAN; JAESCHKE, 2019).
Genótipo MDR1 (ABCB1)
Sem P-gp funcional, substratos (ivermectina, vincristina) acumulam no SNC (MEALEY; NORTHRUP; BENTJEN, 2003); mutação frequente em Collies no Brasil (MONOBE et al., 2015).
Química do composto
PubChem · propriedades moleculares
Consultando acetaminophen — API → PubChem → base offline…
Modelo do fígado bem agitado
Farmacocinética hepática
Equações com os valores atuais
CLh = Qs·fu·CLint / (Qs + fu·CLint)
= 30,0·0,800·6,20 / (30,0 + 4,96) = 4,26 mL/min/kg
E = fu·CLint / (Qs + fu·CLint) = 0,142
F = fAbs·Fg·[desvio + (1 − desvio)(1 − E)] = 0,95·1,00·0,858 = 81,5 %
| Parâmetro | sem associados | cenário | Δ |
|---|---|---|---|
| CLh (mL/min/kg) | 4,26 | 4,26 | igual |
| F oral | 82 % | 82 % | igual |
| t½ (h) | 2,31 | 2,31 | igual |
| AUC (mg·h/L) | 452 | 452 | igual |
Sem fármacos associados: o cenário coincide com o basal.
Primeira passagem oral
Com E = 0,14, pouco da dose oral é removido na primeira passagem hepática.
CLh
4.26mL/min/kg
CL total 4,51
Extração E
0.14
baixa
F oral
82%
Fg 1,00
t½
2.31h
basal 2,31 h
AUC
452mg·h/L
dose 150 mg/kg
Cmax
112mg/L
no horizonte
fu efetiva
0.800
nominal 0,800
Fluxo por via de eliminação
- UGT (glucuronidação)47 %
- SULT (sulfatação)36 %
- CYP2E15,7 %
- Renal / extra-hepática5,5 %
- CYP1A22,8 %
- CYP3A12/262,8 %
Bioativação: 12,0 % do CLint segue por CYP2E1, CYP1A, CYP3A → NAPQI, conjugado pela GSH enquanto houver reserva.
Linha pontilhada = instante exibido nas pranchas (24 h). Limiares de bioquímica são didáticos (relativos ao basal do modelo), não intervalos de referência laboratoriais.
Laboratório no instante exibido
t = 24 h- Extração baixa (E = 0.14): a depuração depende da atividade enzimática e da fração livre — sensível a inibidores, indutores e hipoalbuminemia.
Depuração hepática, extração e biodisponibilidade pelo modelo de fígado bem agitado (RIVIERE, 2018); isoformas CYP caninas e interações (TREPANIER, 2006; COURT, 2013); diferenças felinas de biotransformação (KHIDKHAN et al., 2020). Parâmetros numéricos didáticos.
Interações farmacocinéticas
Matriz de interações
Razão de AUC da vítima (linha) quando associada ao perpetrador (coluna), em estado de equilíbrio com indução plena. Clique numa célula para simular o par.
Passe o cursor ou foque uma célula para ver a enzima inibida/induzida e o papel da P-gp.
Substâncias na matriz
10 / 12 (mín. 3)Paracetamol · Analgésico / antipirético
Eventos bioquímicos, fisiológicos e farmacológicos
Bioquímicos
- 1Saturação do PAPS/SULT
- 2NAPQI + GSH → conjugado (GST) → ácido mercaptúrico
- 3Adutos NAPQI–proteína mitocondrial
- 4Peroxinitrito, JNK fosforilada → MPT
- 5Oxidação do ferro da hemoglobina (Fe²⁺ → Fe³⁺)
Fisiológicos
- 1Queda da GSH hepática e eritrocitária
- 2Necrose zona 3 → ALT ↑
- 3Hipóxia tecidual por MetHb (mucosas achocolatadas)
- 4Edema facial e de patas no gato
Farmacológicos
- 1Farmacocinética não linear acima da saturação da sulfatação
- 2Antídoto: N-acetilcisteína (doador de cisteína) e SAMe
- 3Gato: meia-vida prolongada por falta de UGT1A6
Mecanismo
Glucuronidação e sulfatação eliminam a maior parte; a sulfatação satura em doses altas e mais fármaco segue para os CYP (2E1, 1A2, 3A), que formam NAPQI. Enquanto houver GSH, o NAPQI é conjugado; esgotada a reserva, forma adutos em proteínas mitocondriais, dispara estresse oxidativo, ativação da JNK, transição de permeabilidade mitocondrial e necrose.
Hepatotoxicidade intrínseca
agora: moderadaNecrose centrolobular (zona 3); no gato predomina meta-hemoglobinemia e corpúsculos de Heinz.
Latência: Horas (MetHb 2–4 h; ALT 12–36 h)
Lesão pico
15,0 %
ALT pico
3.166 U/L
GSH mín.
40 %
Cãoespécie atual
Glucuronida e sulfata bem; lesão hepática com doses altas (> 100–200 mg/kg).
Gato
UGT1A6 é pseudogene: pouca glucuronidação, sulfatação satura cedo — MetHb já com ~ 10 mg/kg.
Antídoto / conduta
N-acetilcisteína 140 mg/kg de ataque, depois 70 mg/kg a cada 6 h; SAMe como adjuvante.
Enzimas · cão
Transportadores
Zonação do ácino (Rappaport) · peso da lesão desta substância
periportalpO₂ ~ 60–65 mmHg
- ·β-oxidação e fosforilação oxidativa
- ·Gliconeogênese e glicogenólise
- ·Ciclo da ureia (CPS1, OTC)
Lesão típica: Toxinas de ação direta sem bioativação, fósforo, hipóxia sistêmica grave, colangio-hepatite.
mediolobularpO₂ intermediária
- ·Transição metabólica
- ·Principal compartimento de renovação dos hepatócitos em estado basal
Lesão típica: Lesão mediozonal é rara (febre amarela no homem); participa dos padrões panlobulares.
pericentralpO₂ ~ 30–35 mmHg
- ·CYP2E1, CYP1A2 e CYP3A (bioativação)
- ·Glicólise e lipogênese
- ·Glutamina sintetase (remove NH₃ residual)
Lesão típica: Necrose centrolobular por hepatotoxinas bioativadas (paracetamol, aflatoxina), congestão passiva e hipóxia.